(中文) GBI成功举办“浅析CAR-T的现状和未来”在线课堂

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8月30日,由GBI主办的“浅析CAR-T的现状和未来”在线研讨会成功举行。本期研讨会,GBI特邀大型生物科技公司QC负责人周勤华分享了CAR-T目前在全球及国内的发展现状、生产及质控要点,以及其商业化生产需解决的问题、面临的挑战。本文归纳、整理了本期在线课堂的部分重点内容,供大家参考。

GBIHealth公众号对话框回复关键词“CAR-T的现状和未来”,获取本次课程视频及PPT。

生物制药规模:从2亿到24亿
从1986年第一个治疗单克隆抗体的药物上市以来,生物制药技术就开始如火如荼地发展,包括细胞治疗药物、基因工程药物、抗体工程药物、血液制品以及疫苗,都属于生物制品范畴。其中,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是生物制品中的新兴疗法,受到国家重点管控。
中国的生物制药工程起步较晚,从重组干扰素开始刚刚经过几十年,但近年来呈现井喷态势。参与生物制药的企业越来越多,获得融资也越来越多。2006~2019年间,生物制药投资由每年2例发展到十余例,投资规模从2亿人民币上涨到24亿人民币,投资数量和金额都在增加和扩大,投资门槛也越来越高。2017年获得1.4亿人民币投资的苏州君实生物医药科技有限公司,在2018年上市了首个国内PD-1基因产品——特瑞普利单抗注射液。2019年,康宁锐杰B轮融资获得6000万美金、IVA获得4500万美金、海和生物A轮获得1.5亿美金投资(与中国科学院上海药物所合作)。按照目前趋势,整个行业发展前景良好,合同研发生产服务(CDMO)也可能成借此成为发展热点。
肿瘤免疫治疗:从传统治疗到CAR-T
人体免疫T细胞可以识别有害肿瘤细胞并进行杀伤,近一个世纪以来,人们对治疗癌症的探索主要集中在强化/提高免疫激活机制上,力求突破手术、化疗和放疗的传统肿瘤治疗三板斧。2018年,诺贝尔生理医学奖花落肿瘤免疫领域,意味着肿瘤免疫治疗方式终于取得了实质性的进展。
目前,肿瘤免疫治疗主要有两种机制,其一是通过解除肿瘤对免疫的耐受和屏蔽作用,让免疫系统重新识别肿瘤细胞,对肿瘤进行攻击。代表药物有程序性死亡受体1(PD-1)抗体和程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抗体。
另一种机制是通过给免疫细胞暴露肿瘤特征,让免疫细胞自行定位,并发挥杀伤功能。代表疗法有CAR-T和T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T)。CAR-T是一种细胞免疫疗法,能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原的人工受体,且在经过基因修饰后,患者T细胞能够表达这种嵌合抗原受体(CAR)。TCR-T从今年开始慢慢成形,也将是一个发展趋势。
CAR-T的发展现状和相关进展
CAR-T通过向患者DNA中导入编码CAR的基因对T细胞进行修饰, T细胞增殖后回输患者体内表达CAR,就可以对靶细胞进行杀伤。换句话说,CAR-T就是一种经过基因修饰的T细胞,比普通T细胞定位攻击肿瘤细胞的能力更强。
目前,CAR-T已经发展到第五代,前三代主要集中在共刺激因子(CD28、4/1BB、OX40)的完善,提高CAR-T的增殖能力和杀伤力。第四代又在第三代的基础上增加了细胞因子或共刺激配体,增强CAR-T细胞扩增能力,延长体内停留时间。第五代的创新重点为开发通用CAR。
截至2019年7月,CAR-T在中国进行的临床试验多达318项,治疗领域全部为肿瘤治疗,且绝大多数为血液肿瘤。大多数靶点为CD19(治疗淋巴瘤、白血病),BCMA(治疗多发骨髓瘤)和其他为少数。有30家企业进行了新药研究申请(IND),集中在上海、广东和江苏等地,上海最多,有11家,广东6家,江苏3家,其他地区分别有1家。从分布趋势可以看出各地对CAR-T的支持力度,据讲者透露,上海浦东将建立细胞产业园,打造亚洲有名的细胞产业基地。
中国进行的CAR-T临床试验数量分布在安徽、广州、浙江、上海、南京、无锡等地,临床试验案例大约有1000例,都集中在省级、直辖市等大医院,这也是为以后CAR-T与中心医院合作发展,建立商业化产业化基地打下基础。GBI数据库可查询CAR-T相关的最新全球临床试验数据。

 CAR-T上市和监管

目前上市的只有FDA批准的两款CAR-T产品,诺华的Kymaiah和KitePharma的Yescarta(2017年被Gilead公司收购)。另外,复星凯特合资公司已于2017年开始准备CAR-T事宜,西比曼生物科技公司起步较晚,但也处于国内领头地位。

国内从很早开始对CAR-T实行第三类医疗技术监管。从2009年至今,原卫生部、原卫计委以及卫健委均对CAR-T管理颁发了各种规章制度进行管理和指导,允许研究者和医院合作,让CAR-T作为一种治疗手段,探索其有效性和成熟度。
CAR-T被作为药品来监管是从2017年开始的,2017到2018年初也正是CAR-T的蓬勃发展期,但CAR-T的生产、质量都缺乏标准和规定,因此近两年来国家频频颁布相关法规,供广大企业参考。
CAR-T生产和质控
由于CAR-T成品最终要回输人体,因此无菌对人体安全至关重要。
从CAR-T的全套治疗流程来说,中心化生产最为关键。尽管GMP认证已取消,但原则上还要执行GMP,标准不会降低。
企业最常问的问题是,为什么CAR-T为什么要做稳定性检测?其实,药品有效期是依据稳定性测算的,CAR-T稳定性是硬性要求,包括加速稳定性、常规稳定性、复融稳定性(如果患者病情突然恶化,产品重新冷冻再复苏,效果是否还稳定)以及运输稳定性(不同运输条件对产品的影响)。根据现阶段仓储和物流条件,CAR-T产品都是液氮保存,倾向高铁、飞机、公路运输。
CAR-T面临的挑战和展望
企业如果要对CAR-T进行商业化生产,有以下几方面的问题亟待解决。
首先是法规方面,CAR-T产品上市和应用到底由谁监管,卫健委还是药监局?目前国内缺乏CAR-T细胞技术产品相关法规,行业需要指导和参考;同时生产过程中物料的指导原则和标准更需要严格控制,原辅料也要有药品的注册标准。
产业链方面,目前尚未形成上下游完整的配套产业链。目前进行的临床研究有90%未公布结果,缺乏行之有效的临床路径和管理经验;由于采血和回输由医院操作,企业需要与医院沟通做好质量控制工作。
在可行性方面,企业的生产控制自动化、信息化水平均需要建设;放行检测方法复杂、耗时又昂贵。最困难的是,CAR-T制作成本昂贵,患者难以负担,普及性低。
当然,CAR-T的研究和应用还有很多可以尝试的方向,比如多靶点CAR-T联合、寻找新抗原、拓展适应症以及引进外资等,都可以探索。
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